Proteína "Magneto": diseñada genéticamente para controlar el cerebro y el comportamiento

Investigadores en los Estados Unidos han desarrollado un nuevo método para controlar los circuitos cerebrales asociados con comportamientos animales complejos, utilizando ingeniería genética para crear una proteína magnetizada que activa grupos específicos de células nerviosas a distancia.

Comprender cómo el cerebro genera el comportamiento es uno de los objetivos finales de la neurociencia y una de sus preguntas más difíciles. En los últimos años, los investigadores han desarrollado una serie de métodos que les permiten controlar de forma remota grupos específicos de neuronas y sondear el funcionamiento de los circuitos neuronales.

El más poderoso de estos es un método llamado optogenética, que permite a los investigadores activar o desactivar poblaciones de neuronas relacionadas en una escala de tiempo de milisegundo por milisegundo con pulsos de luz láser. Otro método desarrollado recientemente, llamado quimiogenética, utiliza proteínas de ingeniería que se activan con medicamentos de diseño y pueden dirigirse a tipos de células específicos.

Aunque son poderosos, ambos métodos tienen inconvenientes. La optogenética es invasiva y requiere la inserción de fibras ópticas que envían los pulsos de luz al cerebro y, además, la medida en que la luz penetra en el tejido cerebral denso es muy limitada. Los enfoques quimiogenéticos superan estas dos limitaciones, pero normalmente inducen reacciones bioquímicas que tardan varios segundos en activar las células nerviosas.

La nueva técnica, desarrollada en Ali Gulerel laboratorio de la Universidad de Virginia en Charlottesville, y descrito en una publicación anticipada en línea en la revista Nature Neuroscience, no solo no es invasivo, sino que también puede activar neuronas de forma rápida y reversible.

Varios estudios anteriores han demostrado que las proteínas de las células nerviosas que se activan por el calor y la presión mecánica pueden modificarse genéticamente para que se conviertan en sensible a las ondas de radio e campos magnéticos, uniéndolas a una proteína de almacenamiento de hierro llamada ferritina, oa partículas paramagnéticas inorgánicas. Estos métodos representan un avance importante; por ejemplo, ya se han utilizado para regular los niveles de glucosa en sangre en ratones - pero implican múltiples componentes que deben introducirse por separado.

La nueva técnica se basa en este trabajo anterior y se basa en una proteína llamada TRPV4, que es sensible a ambas temperaturas e fuerzas de estiramiento. Estos estímulos abren su poro central, permitiendo que la corriente eléctrica fluya a través de la membrana celular; esto evoca impulsos nerviosos que viajan a la médula espinal y luego al cerebro.

In vivo manipulación del comportamiento del pez cebra utilizando Magneto. Las larvas de pez cebra exhiben un comportamiento enrollado en
respuesta a campos magnéticos localizados. De Wheeler et al (2016).

Güler y sus colegas razonaron que las fuerzas de torsión magnética (o rotación) podrían activar TRPV4 abriendo su poro central, por lo que utilizaron ingeniería genética para fusionar la proteína a la región paramagnética de ferritina, junto con secuencias cortas de ADN que indican a las células que transporten proteínas a la membrana de la célula nerviosa e insertarlas en ella.

Cuando introdujeron esta construcción genética en células renales embrionarias humanas que crecían en placas de Petri, las células sintetizaron la proteína 'Magneto' y la insertaron en su membrana. La aplicación de un campo magnético activó la proteína TRPV1 modificada, como lo demuestran los aumentos transitorios en la concentración de iones de calcio dentro de las células, que se detectaron con un microscopio de fluorescencia.

A continuación, los investigadores insertaron la secuencia de ADN de Magneto en el genoma de un virus, junto con el gen que codifica la proteína verde fluorescente y las secuencias de ADN reguladoras que hacen que la construcción se exprese solo en tipos específicos de neuronas. Luego inyectaron el virus en los cerebros de los ratones, apuntando a la corteza entorrinal, y diseccionaron los cerebros de los animales para identificar las células que emitían fluorescencia verde. Usando microelectrodos, demostraron que la aplicación de un campo magnético a las rebanadas del cerebro activaba Magneto para que las células produjeran impulsos nerviosos.

Para determinar si Magneto se puede usar para manipular la actividad neuronal en animales vivos, inyectaron Magneto en larvas de pez cebra, apuntando a las neuronas en el tronco y la cola que normalmente controlan una respuesta de escape. Luego colocaron las larvas de pez cebra en un acuario magnetizado especialmente construido y encontraron que la exposición a un campo magnético inducía maniobras de enrollamiento similares a las que ocurren durante la respuesta de escape. (Este experimento involucró un total de nueve larvas de pez cebra, y los análisis posteriores revelaron que cada larva contenía alrededor de 5 neuronas que expresan Magneto).

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