Científicos, MDs Rip Estudio anti-cloroquina publicado en The Lancet

Carta abierta a MR Mehra, SS Desai, F Ruschitzka y AN Patel, autores de

"Hidroxicloroquina o cloroquina con o sin un macrólido para el tratamiento de COVID-19: un análisis de registro multinacional". Lanceta. 2020 22 de mayo: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

y a Richard Horton (editor de The Lancet).

Preocupaciones sobre el análisis estadístico y la integridad de los datos.

El estudio observacional retrospectivo de 96,032 pacientes hospitalizados con COVID-19 de seis continentes informó un aumento sustancial de la mortalidad (~ 30% de muertes en exceso) y la aparición de arritmias cardíacas asociadas con el uso de los medicamentos de 4-aminoquinolina, hidroxicloroquina y cloroquina. Estos resultados han tenido un impacto considerable en la práctica y la investigación en salud pública.

La OMS ha detenido el reclutamiento para el brazo de hidroxicloroquina en su ensayo de SOLIDARIDAD. El organismo regulador del Reino Unido, MHRA, solicitó la pausa temporal del reclutamiento en todos los ensayos de hidroxicloroquina en el Reino Unido (tratamiento y prevención), y Francia ha cambiado su recomendación nacional para el uso de hidroxicloroquina en el tratamiento con COVID-19 y también suspendió los ensayos.

Los titulares posteriores de los medios de comunicación han causado considerable preocupación a los participantes y pacientes inscritos en ensayos controlados aleatorios (ECA) que buscan caracterizar los posibles beneficios y riesgos de estos medicamentos en el tratamiento y la prevención de las infecciones por COVID-19. Existe un acuerdo uniforme de que se necesitan ECA bien realizados para informar las políticas y prácticas.

Este impacto ha llevado a muchos investigadores de todo el mundo a examinar en detalle la publicación en cuestión. Este escrutinio ha suscitado preocupaciones metodológicas y de integridad de datos. Las principales preocupaciones se enumeran a continuación:

1. Hubo un ajuste inadecuado para los factores de confusión conocidos y medidos (gravedad de la enfermedad, efectos temporales, efectos en el sitio, dosis utilizada).

2. Los autores no se han adherido a las prácticas estándar en la comunidad de aprendizaje automático y estadística. No han publicado su código o datos. No hay datos / código compartido y declaración de disponibilidad en el documento. The Lancet fue uno de los muchos signatarios del Wellcome ambiental sobre el intercambio de datos para los estudios COVID-19.

3. No hubo revisión de ética.

4. No se mencionaron los países u hospitales que contribuyeron a la fuente de datos y no se reconocieron sus contribuciones. Se denegó una solicitud a los autores de información sobre los centros contribuyentes.

5. Los datos de Australia no son compatibles con los informes del gobierno (demasiados casos para solo cinco hospitales, más muertes hospitalarias que las que ocurrieron en todo el país durante el período de estudio). Surgisphere (la compañía de datos) ha declarado que esto fue un error de clasificación de un hospital de Asia. Esto indica la necesidad de una mayor verificación de errores en toda la base de datos.

6. Los datos de África indican que casi el 25% de todos los casos de COVID-19 y el 40% de todas las muertes en el continente ocurrieron en hospitales asociados a Surgisphere que tenían sofisticados registros electrónicos de datos de pacientes y monitoreo de pacientes capaz de detectar y registrar "no sostenido [ al menos 6 segundos] o taquicardia ventricular sostenida o fibrilación ventricular ". Tanto el número de casos y muertes, como la recolección detallada de datos, parecen poco probables.

7. Variaciones informadas inusualmente pequeñas en las variables de línea de base, intervenciones y resultados entre continentes (Tabla S3).

8. Las dosis diarias medias de hidroxicloroquina son 100 mg más altas que las recomendaciones de la FDA, mientras que el 66% de los datos provienen de hospitales norteamericanos.

9. Relaciones imposibles de uso de cloroquina a hidroxicloroquina en algunos continentes

10. Los ajustados intervalos de confianza del 95% informados para las razones de riesgo son poco probables. Por ejemplo, para los datos australianos esto necesitaría aproximadamente el doble del número de muertes registradas como se informó en el documento.

Los datos del paciente se han obtenido a través de registros electrónicos de pacientes y están en manos de la empresa estadounidense. surgisfera. En respuesta a una solicitud de datos, el profesor Mehra respondió; "Nuestros acuerdos de intercambio de datos con los distintos gobiernos, países y hospitales no nos permiten compartir datos desafortunadamente."

Dada la enorme importancia e influencia de estos resultados, creemos que es imperativo que:

1. La empresa surgisfera proporciona detalles sobre la procedencia de los datos. Como mínimo, esto significa compartir los datos agregados del paciente a nivel hospitalario (para todas las covariables y resultados)

2. La validación independiente del análisis la realiza un grupo convocado por la Organización Mundial de la Salud, o al menos otra institución independiente y respetada. Esto implicaría análisis adicionales (por ejemplo, determinar si hay un efecto de dosis) para evaluar la validez de las conclusiones.

3. Existe un acceso abierto a todos los acuerdos de intercambio de datos citados anteriormente para garantizar que, en cada jurisdicción, cualquier información extraída se recopile legal y éticamente y se respeten los aspectos de privacidad del paciente

En aras de la transparencia, también le pedimos a The Lancet que ponga a disposición abierta los comentarios de revisión por pares que llevaron a que este manuscrito sea aceptado para su publicación.

Esta carta abierta está firmada por médicos, investigadores médicos, estadísticos y especialistas en ética de todo el mundo. La lista completa de signatarios y afiliaciones se puede encontrar a continuación.

Lista de signatarios

Dr. James Watson (Estadístico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia) 1

1 Para correspondencia: james@tropmedres.ac

Profesora Amanda Adler (Jugadora y médica, Directora de la Unidad de Ensayos de Diabetes, Reino Unido)

Dr. Ravi Amaravadi (Investigador, Universidad de Pensilvania, EE. UU.)

Dr. Ambrose Agweyu (investigador médico, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Profesor Michael Avidan (Clínico, Universidad de Washington en St Louis, EE. UU.)

Profesor Nicholas Anstey (Clínico, Menzies School of Health Research, Australia)

Dr. Yaseen Arabi (Clínico, Universidad Rey Saud Bin Abdulaziz de Ciencias de la Salud, Arabia Saudita)

Dra. Elizabeth Ashley (Clínica, Directora de la Unidad de Investigación de Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)

Profesor Kevin Baird (Investigador, Jefe de la Unidad de Investigación Clínica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Profesor Francois Balloux (Investigador, Director del Instituto de Genética de UCL, Reino Unido)

Dr. Clifford George Banda (Clínico, Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica)

Dra. Edwine Barasa (economista de salud, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Profesora Karen Barnes (Farmacología Clínica, Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica)

Profesor David Boulware (Investigador y Triallist, Universidad de Minnesota, EE. UU.)

Profesor Buddha Basnyat (Médico, Jefe de la Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford - Nepal, Nepal)

Profesor Philip Bejon (investigador médico, director del programa de investigación KEMRI-Wellcome Trust, Kenia)

Profesor Mohammad Asim Beg (clínico / investigador, Universidad Aga Khan, Pakistán)

Profesor Emmanuel Bottieau (clínico, Instituto de Medicina Tropical, Amberes, Bélgica)

Dra. Sabine Braat (Estadística, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Frank Brunkhorst (Clínico, Hospital Universitario Jena, Alemania)

Dr. Todd Campbell Lee (Investigador, Universidad McGill, Canadá)

Profesora Caroline Buckee (Epidemióloga, Harvard TH Chan School of Public Health, EE. UU.)

Dr. James Callery (Médico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical de Mahidol Oxford, Tailandia)

Profesor John Carlin (Estadístico, Universidad de Melbourne e Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Australia)

Dra. Nomathemba Chandiwana (investigadora clínica, Universidad de Witwatersrand, Sudáfrica)

Dr. Arjun Chandna (Clínico, Unidad de Investigación Médica de Camboya Oxford, Camboya)

Profesor Phaik Yeong Cheah (Eticista / Farmacéutico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Profesor Allen Cheng (clínico, Universidad de Monash, Australia)

Profesor Leonid Churilov (Estadístico, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Ben Cooper (Epidemiólogo, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Dra. Cintia Cruz (Pediatra Mahidol Unidad de Investigación de Medicina Tropical de Oxford, Tailandia)

Profesor Bart Currie (Director, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australia)

Profesor Joshua Davis (clínico, presidente de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Australia, Australia)

Dr. Jeremy Day (Clínico, Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam)

Profesor Nicholas Day (Clínico, Director de la Unidad de Investigación de Medicina Tropical de Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr. Hakim-Moulay Dehbi (Estadístico, University College London, Reino Unido)

Dr. Justin Denholm (clínico, investigador, ético, Instituto Doherty, Australia)

Dr. Lennie Derde (Intensivista / Investigador, Centro Médico Universitario de Utrecht, Países Bajos)

Profesor Keertan Dheda (Médico / Investigador, Universidad de Ciudad del Cabo y Hospital Groote Schuur, Sudáfrica)

Dr. Mehul Dhorda (Investigador clínico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Profesora Annane Djillali (Decana de la Facultad de Medicina, Simone Veil Université, Francia)

Profesor Arjen Dondorp (Clínico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr. Joseph Doyle (Clínico, Universidad de Monash e Instituto Burnet, Australia)

Dr. Anthony Etyang (Investigador médico, Programa de investigación KEMRI-Wellcome Trust, Kenia)

Dra. Caterina Fanello (Epidemióloga, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Profesor Neil Ferguson (Epidemiólogo, Imperial College London, Reino Unido)

Profesor Andrew Forbes (Estadístico, Universidad de Monash, Melbourne, Australia)

Profesor Oumar Gaye (Investigador clínico, Universidad Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dr. Ronald Geskus (Jefe de Estadística en la Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam)

Profesor Dave Glidden (Bioestadística, Universidad de California, EE. UU.)

Profesor Azra Ghani (Epidemiólogo, Imperial College London, Reino Unido)

Prof. Philippe Guerin (investigador médico, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Dr. Raph Hamers (Clínico / Ensayador, Unidad de Investigación Clínica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Profesor Peter Horby (Investigador clínico, Centro de Medicina Tropical y Salud Global, Universidad de Oxford)

Dr. Jens-Ulrik Jensen (Clínico / Ensayador, Universidad de Copenhague, Dinamarca)

Dra. Hilary Johnstone (Médico de Investigación Clínica, Independiente)

Profesor Kevin Kain (Investigador clínico, Universidad de Toronto, Canadá)

Dra. Sharon Kaur (Eticista, Universidad de Malaya, Malasia)

Dra. Evelyne Kestelyn (Jefa de Ensayos Clínicos, Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam)

Dr. Tan Le Van (Investigador médico, Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam)

Profesora Katherine Lee (Estadística, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Laurence Lovat (Director Clínico del Centro Wellcome EPSRC para Ciencias Intervencionistas y Quirúrgicas, UCL, Reino Unido)

Profesora Kathryn Maitland (Clínica, Imperial College London / Programa KEMRI Wellcome Trust, Kenia)

Dra. Julie Marsh (Estadística, Telethon Kids Institute, Australia)

Profesor John Marshall (clínico / investigador, Universidad de Toronto, Canadá)

Dr. Gary Maartens (Clínico, Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica)

Profesor Mayfong Mayxay (Médico / Investigador, Unidad de Investigación de Lao-Oxford-Mahosot Hospital-Wellcome Trust, Laos)

Dr. John McKinnon (clínico / investigador, Wayne State University, EE. UU.)

Dra. Laura Merson (investigadora clínica, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Dr. Alistair McLean (investigador médico, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Profesor Ramani Moonesinghe (investigador clínico, University College London, Reino Unido)

Profesor Bryan McVerry (investigador médico, Universidad de Pittsburgh, EE. UU.)

Profesor William Meurer (clínico / investigador médico, Universidad de Michigan, EE. UU.)

Dra. Kerryn Moore (Epidemióloga, London School of Hygiene and Tropical Medicine, Reino Unido)

Dr. Rephaim Mpofu (Clínico, Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica)

Dr. Mavuto Mukaka (Estadístico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Dra. Srinivas Murthy (Investigador clínico, Universidad de Columbia Británica, Canadá)

Profesora Kim Mulholland (Médico, Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, Reino Unido)

Profesor Alistair Nichol (investigador clínico, Universidad de Monash, Australia)

Profesor Francois Nosten (Clínico, Director de la Unidad de Investigación de la Malaria Shoklo, Tailandia)

Dr. Matthew O'Sullivan (Médico, Westmead Hospital y Universidad de Sydney, Australia)

Profesor Piero Olliaro (Investigador clínico, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Profesora Marie Onyamboko (investigadora clínica, Kinshasa School of Public Health, DRC)

Dr. Marcin Osuchowski (investigador médico, Instituto Ludwig Boltzmann, Austria)

Profesora Catherine Orrell (Farmacóloga clínica, Universidad de Ciudad del Cabo, Sudáfrica)

Profesor Jean Bosco Ouedraogo (Investigador médico, WWARN, Burkina Faso)

Dra. Elaine Pascoe (Estadística, Universidad de Queensland, Australia)

Profesor David Paterson (Clínico, Director, Centro de Investigación Clínica UQ, Australia)

Dra. Kajaal Patel (Pediatra, Unidad de Investigación Médica de Camboya Oxford, Camboya)

Dr. Tom Parke (Estadístico, Berry Consultants, Reino Unido)

Profesor Philippe Parola (Investigador, Universidad Aix-Marsella, Francia)

Profesor Paul Newton (clínico, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Profesor David Price (Estadístico, Instituto Doherty y Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Richard Price (médico clínico, Menzies School of Health Research, Australia)

Profesor Sasithon Pukrittayakamee (Clínico, Universidad de Mahidol, Tailandia)

Dr. Ben Saville (Estadístico, Berry Consultants & Vanderbilt University)

Profesor Jason Roberts (farmacéutico / clínico, Universidad de Queensland, Australia)

Profesor Stephen Rogerson (clínico, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesora Kathy Rowan (Investigadora, Directora de la Unidad de Ensayos Clínicos de ICNARC, Reino Unido)

Dr. William Schilling (Médico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical de Mahidol Oxford, Tailandia)

Dr. Anuraj Shankar (Clínico / Ensayador, Unidad de Investigación Clínica Eijkman-Oxford, Indonesia)

Profesor Sanjib Kumar Sharma (Clínico, Instituto Koirala de Ciencias de la Salud, Nepal)

Profesora Julie Simpson (Estadística, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Frank Smithuis (investigador clínico, director de la Unidad de Investigación Tropical de Myanmar Oxford, Myanmar)

Dr. Tim Spelman (Estadístico, Instituto Burnet, Australia)

Dra. Kasia Stepniewska (Estadística, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Dra. Nathalie Strub Wourgaft (médico, medicamentos para enfermedades desatendidas) iniciativa, Suiza)

Dra. Aimee Taylor (Estadística, Harvard TH Chan School of Public Health, EE. UU.)

Dr. Walter Taylor (Médico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Profesor Guy Thwaites (clínico, director de la Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam)

Profesor Tran Tinh Hien (Clínico, Unidad de Investigación Clínica de Oxford, Vietnam)

Profesor Steven Tong (clínico, Universidad de Melbourne, Australia)

Profesor Paul Turner (clínico / investigador, director de la Unidad de Investigación Médica de Oxford de Camboya, Camboya)

Profesor Ross Upshur (Jefe de la División de Salud Pública Clínica, Universidad de Toronto, Canadá)

Profesor Rogier van Doorn (Microbiólogo clínico, Universidad de Oxford, Reino Unido)

Profesor Sir Nicholas White (clínico, Unidad de Investigación de Medicina Tropical Mahidol Oxford, Tailandia)

Profesor Thomas Williams (clínico, programa de investigación KEMRI-Wellcome Trust, Kenia)

Profesor Chris Woods (Investigador, Universidad de Duke, EE. UU.)

Dra. Sophie Yacoub (Clínica, Unidad de Investigación Clínica de la Universidad de Oxford, Vietnam) Profesor Marcus Zervos (Investigador, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, EE. UU.)

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